辛伐他汀心腦血管類藥物精制過濾洗滌干燥一體機的研究新進展

發布時間：2021-02-23

　　辛伐他汀是目(mu)前臨床治療中使用常見的(de)一種降脂藥(yao)物，辛伐他汀由(you)美國(guo)的(de)默克公司研發(fa)，辛伐他汀的(de)基(ji)(ji)本藥(yao)理作用是以(yi)競(jing)爭性抑制劑來實現對于人體肝(gan)臟(zang)細胞(bao)內羥甲戊(wu)二(er)酰(xian)(xian)輔(fu)酶A還(huan)原酶活力的(de)限(xian)制，進而限(xian)制肝(gan)臟(zang)細胞(bao)羥甲戊(wu)二(er)酰(xian)(xian)輔(fu)酶 A還(huan)原酶轉化為甲基(ji)(ji)二(er)羥戊(wu)酸，zui終達到降低膽固醇的(de)目(mu)的(de)。

　　在(zai)臨床研究中，辛伐(fa)他汀還(huan)能夠起到(dao)一(yi)定程(cheng)(cheng)度(du)的(de)(de)(de)預防動脈粥樣硬化(hua)的(de)(de)(de)效果，同(tong)時(shi)能夠有(you)效避(bi)免心臟病的(de)(de)(de)復發。同(tong)時(shi)，在(zai)zui新的(de)(de)(de)研究中，辛伐(fa)他汀在(zai)作(zuo)為降(jiang)脂藥物使用(yong)時(shi)，還(huan)能夠起到(dao)一(yi)定程(cheng)(cheng)度(du)的(de)(de)(de)非降(jiang)脂功(gong)(gong)(gong)效，首先辛伐(fa)他汀能夠促進人體新骨質(zhi)的(de)(de)(de)生成，從而在(zai)臨床上(shang)起到(dao)輔助治(zhi)療骨質(zhi)疏松癥的(de)(de)(de)功(gong)(gong)(gong)效;其次還(huan)能夠起到(dao)有(you)效降(jiang)低(di)脂蛋白、降(jiang)血壓(ya)、抗腫瘤的(de)(de)(de)功(gong)(gong)(gong)效。

高(gao)純度辛伐他(ta)汀心(xin)腦(nao)血管類藥物 目前常(chang)用工(gong)藝的(de)改進(jin)需求

　　間接(jie)甲基化法(fa)作(zuo)為(wei)(wei)辛伐(fa)他汀(ting)合成的(de)目前(qian)常(chang)用工藝，需要(yao)運用到一定(ding)數量的(de)有機溶液丁基鋰，而丁基鋰是(shi)一種(zhong)很活躍的(de)試劑(ji)，操作(zuo)不當(dang)的(de)情況下很容易出現(xian)嚴重的(de)爆炸事故(gu)，威脅生(sheng)產(chan)人員的(de)人身安全(quan)。同時(shi)，辛伐(fa)他汀(ting)的(de)間接(jie)甲基化合成法(fa)還需要(yao)在(zai)低溫條件才(cai)能夠進行，生(sheng)產(chan)條件較為(wei)(wei)復雜。此合成法(fa)還存在(zai)著反(fan)應步驟多、反(fan)應所需時(shi)間較長、反(fan)應過程中(zhong)底物轉化率較低、反(fan)應生(sheng)產(chan)無需的(de)副產(chan)物種(zhong)類與數量較多、產(chan)成品純化較為(wei)(wei)困難等(deng)問(wen)題(ti)。

　　為滿足辛伐他汀(ting)工(gong)業大規(gui)模(mo)生(sheng)產要求，新工(gong)藝生(sheng)產完成后(hou)(hou)的廢液比較容易(yi)回收，不(bu)會造(zao)成較為嚴重的環境污染，并且在反(fan)(fan)(fan)應(ying)過(guo)(guo)程(cheng)中所(suo)需要的反(fan)(fan)(fan)應(ying)條件比較溫(wen)和。因此，高純度辛伐他汀(ting)心腦血管類藥(yao)物精(jing)制工(gong)藝進(jin)行(xing)一定的改進(jin)，在反(fan)(fan)(fan)應(ying)后(hou)(hou)不(bu)再使用水(shui)進(jin)行(xing)萃取，而(er)是加(jia)入有機堿(jian)和反(fan)(fan)(fan)應(ying)生(sheng)成的酸，形成絡合鹽后(hou)(hou)，在極(ji)性較低的溶劑中析出(chu)，然后(hou)(hou)過(guo)(guo)濾(lv)除(chu)去(qu)，避免了洛伐他汀(ting)保護物遇水(shui)分解而(er)影響后(hou)(hou)反(fan)(fan)(fan)應(ying)。

高純度(du)辛伐他汀心腦血管類藥物精制(zhi)工(gong)藝研究新進展 全自(zi)動過濾洗滌干燥一體(ti)機

　　(1) 辛伐他汀銨鹽(yan)的制(zhi)備(bei)

　　利用全自動過濾洗滌干燥(zao)一(yi)體(ti)機將洛伐他汀硅烷化(hua)物降溫(wen)，然后(hou)加(jia)入一(yi)定量的吡咯烷鋰攪拌(ban)，再(zai)加(jia)入一(yi)定量的碘甲烷進行甲基化(hua)反應。確保反應完(wan)全，再(zai)加(jia)入適量的乙醚和水，調酸水洗萃取，然后(hou)蒸干溶劑。

　　加甲(jia)醇(chun)溶解(jie)，在(zai)25～30℃下攪(jiao)拌(ban)反(fan)應，HPLC檢測反(fan)應終點。反(fan)應完全(quan)后，加入乙(yi)酸乙(yi)酯，提取分層(ceng)。有(you)機層(ceng)再用(yong)飽和鹽水(shui)洗滌一遍，加甲(jia)醇(chun)，攪(jiao)拌(ban)滴加氨水(shui)，冷卻至5℃攪(jiao)拌(ban)結晶。過濾、烘干得到(dao)辛(xin)伐他汀(ting)銨鹽。

　　(2) 辛(xin)伐他汀的制備

　　在(zai)(zai)全自動過(guo)濾洗(xi)滌(di)干燥一(yi)體(ti)(ti)機(ji)中，將上一(yi)步驟合成(cheng)得到(dao)辛伐他(ta)汀銨鹽分散懸浮(fu)于的(de)二(er)氯甲(jia)烷中，溫(wen)度在(zai)(zai)15℃至20℃之(zhi)間加(jia)(jia)入的(de)甲(jia)磺酸(suan)，在(zai)(zai)確保反應完全后，然后投入的(de)固體(ti)(ti)碳酸(suan)氫(qing)鈉，活性碳過(guo)濾，蒸干二(er)氯甲(jia)烷，然后加(jia)(jia)入乙醇升溫(wen)至55℃至60℃進行攪(jiao)拌溶解，再加(jia)(jia)活性炭脫(tuo)色(se)過(guo)濾，45℃至50℃之(zhi)間滴加(jia)(jia)水，降溫(wen)結晶過(guo)濾洗(xi)滌(di)烘干，得到(dao)辛伐他(ta)汀成(cheng)品。

　　全自動過濾(lv)洗滌干燥一(yi)體機高(gao)純度辛(xin)伐他汀心腦血管類藥物精制(zhi)(zhi)工藝，反(fan)應(ying)步驟(zou)少(shao)，反(fan)應(ying)條件溫(wen)和，關鍵反(fan)應(ying)在(zai)常溫(wen)下進行，使用溶劑較少(shao)，減少(shao)了(le)環境污染，且產品質量(liang)較好(hao)，獲得(de)了(le)較好(hao)的經(jing)濟效(xiao)(xiao)益和環境效(xiao)(xiao)益。同時反(fan)應(ying)收率(lv)也較高(gao)，質量(liang)較為(wei)穩定，在(zai)化學合成領域(yu)，是目前國內(nei)制(zhi)(zhi)藥企業采(cai)用較多的精制(zhi)(zhi)提純工藝路線。